多肽領(lǐng)域的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

隨著合成技術(shù)、修飾方法以及新型給藥系統(tǒng)不斷取得突破，多肽藥物在內(nèi)分泌、代謝、腫瘤、CNS 以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等病癥的靶向治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大潛力。至今，已有 80+ 多肽藥物被 FDA 批準(zhǔn)。預(yù)計(jì)到 2030 年，多肽藥物將成為生物醫(yī)藥創(chuàng)新的核心驅(qū)動(dòng)力，為全球患者提供更安全、更精準(zhǔn)的治療選擇。但傳統(tǒng)多肽藥物研發(fā)面臨著穩(wěn)定性差、生物利用度低、開(kāi)發(fā)周期長(zhǎng)等等研發(fā)困境，行業(yè)迫切需要更高效的多肽藥物發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)路徑。

同時(shí)，多肽分子的結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，分子量偏大，側(cè)鏈基團(tuán)具有多樣性，且柔性較高，其結(jié)晶行為受到多種因素的影響，如分子的大小、形狀、電荷分布、溶劑環(huán)境等。傳統(tǒng)的結(jié)晶方法往往難以準(zhǔn)確控制多肽的結(jié)晶情況，導(dǎo)致研發(fā)過(guò)程中需要進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)嘗試，耗費(fèi)了大量的時(shí)間和物料，尤其在進(jìn)行過(guò)篩選但沒(méi)有獲得晶體的情況下，需要高成本的純化和存儲(chǔ)策略，這給多肽藥物的研發(fā)和生產(chǎn)帶來(lái)了極大的困難和挑戰(zhàn)。

結(jié)晶策略推薦技術(shù)：

解鎖多肽藥物結(jié)晶“黑匣子”

藥物結(jié)晶一直以來(lái)都被視為經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)的科學(xué)領(lǐng)域。不同的分子構(gòu)象和分子間的堆積方式，都會(huì)導(dǎo)致固相性質(zhì)發(fā)生顯著變化。在藥物研發(fā)過(guò)程中，獲取結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、性能優(yōu)良的固態(tài)形式至關(guān)重要。傳統(tǒng)方法往往依賴研發(fā)人員的經(jīng)驗(yàn)和直覺(jué)，難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)測(cè)和高效研發(fā)。

晶泰科技將結(jié)晶過(guò)程簡(jiǎn)化為溶液中的構(gòu)型、成核、生長(zhǎng)三個(gè)階段，基于結(jié)晶成核動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)得到巨量標(biāo)準(zhǔn)且完備的虛擬結(jié)晶數(shù)據(jù)，通過(guò)自動(dòng)化技術(shù)生成高質(zhì)量且具有一致性的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)合動(dòng)力學(xué)模型和機(jī)器學(xué)習(xí)方法，建立了結(jié)晶策略推薦模型。該模型基于自動(dòng)化產(chǎn)生的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，構(gòu)建了內(nèi)嵌結(jié)晶動(dòng)力學(xué)知識(shí)的機(jī)器學(xué)習(xí)智能預(yù)測(cè)模型，能夠結(jié)合與實(shí)驗(yàn)密切相關(guān)的操作信息，有效預(yù)測(cè)不同結(jié)晶條件的成功率，精準(zhǔn)推薦結(jié)晶條件。

如今，這項(xiàng)技術(shù)創(chuàng)新性地應(yīng)用于多肽領(lǐng)域，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)不同實(shí)驗(yàn)條件下的結(jié)晶概率，計(jì)算結(jié)果可大幅減少無(wú)效實(shí)驗(yàn)的數(shù)量，有效降低研發(fā)時(shí)間和物料成本，加速多肽藥物的研發(fā)進(jìn)程。

案例分享與技術(shù)驗(yàn)證：

環(huán)孢菌素 A 是一種由 11 個(gè)氨基酸組成的環(huán)肽，廣泛應(yīng)用于器官移植和自身免疫性疾病治療。從 20 世紀(jì) 80 年代其作為免疫抑制劑用于臨床以來(lái)，在器官移植治療中發(fā)揮了重大作用，奠定并推動(dòng)了器官移植的發(fā)展。

環(huán)孢菌素 A 的分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，整體分子柔性較高，是結(jié)構(gòu)較為典型的環(huán)狀多肽類分子，因此可作為模型分子驗(yàn)證結(jié)晶策略推薦技術(shù)在預(yù)測(cè)多肽藥物結(jié)晶概率的準(zhǔn)確度。

晶泰科技結(jié)晶策略推薦模型通過(guò)圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）提取分子的原子級(jí)特征，并預(yù)測(cè)其在不同條件下的結(jié)晶可能性。晶泰科技結(jié)晶策略推薦模型訓(xùn)練采用了虛擬實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和真實(shí)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相結(jié)合的方法，其中 10 萬(wàn)+虛擬實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)基于兩步成核理論的動(dòng)力學(xué)結(jié)晶模型（KC Model）生成，而 1 萬(wàn)+真實(shí)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)則通過(guò)晶泰科技自研的自動(dòng)化工作站 XtalComplete^??收集獲得，這種結(jié)合使用虛擬實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和真實(shí)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的預(yù)訓(xùn)練和微調(diào)策略，顯著提高了模型的適用性和準(zhǔn)確性。

研發(fā)人員根據(jù)環(huán)孢菌素 A 的分子結(jié)構(gòu)特性，結(jié)合溫度、溶劑極性等參數(shù)，通過(guò)結(jié)晶策略推薦模型，計(jì)算出不同實(shí)驗(yàn)條件對(duì)應(yīng)的結(jié)晶概率，從中選取了結(jié)晶概率排名靠前的 65 個(gè)實(shí)驗(yàn)條件，實(shí)驗(yàn)人員根據(jù)推薦的條件進(jìn)行環(huán)孢菌素 A 的結(jié)晶實(shí)驗(yàn)，其中?13 個(gè)實(shí)驗(yàn)條件分別獲得了 4 種不同的晶型，具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：

通過(guò)結(jié)晶策略推薦模型，研究人員可以快速識(shí)別最有可能獲得固體樣品的實(shí)驗(yàn)條件，在環(huán)孢菌素 A 的案例中，僅僅設(shè)置 65 個(gè)實(shí)驗(yàn)，即獲得了 4 種不同的晶型，而傳統(tǒng)的結(jié)晶篩選起碼要設(shè)置 200+ 實(shí)驗(yàn)，說(shuō)明結(jié)晶策略推薦模型在預(yù)測(cè)較為復(fù)雜的多肽分子結(jié)晶方面有著較好的應(yīng)用，在減少無(wú)效實(shí)驗(yàn)、節(jié)約研發(fā)成本方面具有顯著價(jià)值。這充分證明了該技術(shù)在復(fù)雜分子結(jié)晶預(yù)測(cè)方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，為解決復(fù)雜分子化合物難結(jié)晶難題提供了有力工具。

除了上述案例，晶泰科技還在其他多肽體系上進(jìn)行過(guò)測(cè)試評(píng)估，從測(cè)試結(jié)果上可以看出，結(jié)晶策略推薦模型能夠有效解決多肽結(jié)晶的兩大核心難題：可結(jié)晶性評(píng)估和結(jié)晶條件推薦。與傳統(tǒng)方法相比，模型指導(dǎo)下的多肽結(jié)晶篩選具有以下顯著優(yōu)勢(shì)：

??研發(fā)決策更高效：快速判斷分子結(jié)晶傾向，避免在難結(jié)晶分子上投入過(guò)多的時(shí)間和物料成本；

? 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)更科學(xué)：基于模型預(yù)測(cè)結(jié)果優(yōu)先嘗試高概率條件，避免盲目實(shí)驗(yàn)；

? 資源分配更合理：將有限資源集中在最有希望的實(shí)驗(yàn)條件上。

行業(yè)展望：

引領(lǐng)新型化合物結(jié)晶技術(shù)革新

晶泰科技的結(jié)晶策略推薦技術(shù)在多肽領(lǐng)域，特別是復(fù)雜分子藥物領(lǐng)域的應(yīng)用，正在引領(lǐng)行業(yè)技術(shù)革新：

該模型為解決分子量較大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的多肽結(jié)晶難題提供了全新思路，填補(bǔ)了行業(yè)在多肽理性結(jié)晶設(shè)計(jì)方面的空白，為這類高價(jià)值藥物的開(kāi)發(fā)提供了關(guān)鍵技術(shù)支持。

基于在多肽領(lǐng)域的成功經(jīng)驗(yàn)，該技術(shù)正在向更廣闊的應(yīng)用領(lǐng)域拓展，包括 PROTAC、小核酸等復(fù)雜分子藥物開(kāi)發(fā)的結(jié)晶難題，有望為生物醫(yī)藥研發(fā)帶來(lái)全新的發(fā)展方向。

隨著技術(shù)的不斷完善，結(jié)晶策略推薦將幫助更多藥企突破復(fù)雜分子藥物開(kāi)發(fā)的瓶頸，加速創(chuàng)新藥物上市，最終造福全球患者。晶泰科技將繼續(xù)深耕這一領(lǐng)域，為行業(yè)發(fā)展提供持續(xù)的技術(shù)支持。